在人类对抗癌症的认知国界中 ，TP53基因始终占有着一个特殊而焦点的位置。它被誉为“基因组守护者” ，是人体内最主要的肿瘤抑制基因之一。
TP53基因编码的p53卵白 ，肩负着调控细胞周期、修复受损DNA、诱导细胞凋亡的重任。一旦TP53爆发突变或缺失 ，p53功效将受损甚至完全损失。这时 ，人体内的细胞便失去了要害的“刹车”机制 ，获得不受控制的增殖能力 ，从而推动肿瘤的爆发与演进。因此 ，TP53基因变异常被视为预后不良的分子标记之一。
针对临床关于TP53双等位基因变异的判断需求 ，尊龙凯时临床基因组中心自主研发并升级了血液肿瘤基因检测产品。该产品依据ICC界说 ，并综合剖析TP53基因突变、缺失及cnLOH等效果 ，提供“TP53双等位基因状态”的科学判断 ，助力临床识别高危人群。
什么是TP53双等位基因变异
TP53双等位基因变异的界说 ，在差别的指南共识中略有差别；以国际共识分类（International Consensus Classification, ICC）的界说为例 ，以下情形被认定为TP53双等位基因变异[1]：≥2个TP53基因突变 (VAF＞10%) 或1个TP53基因突变 (VAF＞10%) ，同时：①伴17p/TP53基因座缺失或cnLOH；②VAF＞50%；③伴重大核型（推测）。
用于通过ICC和WHO5分类确定TP53等位基因状态的算法[1]
在血液肿瘤中 ，TP53基因突变的爆发率并不高。其中骨髓增生异常肿瘤（myelodysplastic neoplasms ，MDS）患者中的突变率为8%-12%[2] ，急性髓系白血�。╝cute myeloid leukemia ，AML）患者中的突变率约为12%[3] ，慢性淋巴细胞白血�。╟hronic lymphocytic leukemia ，CLL）患者中的突变率约为7.5%[4] ，淋巴瘤患者中的突变率约为10% ，急性淋巴细胞白血�。╝cute lymphocytic leukemia ，ALL）患者中的突变率约为7% ，而多发性骨髓瘤（multiple myeloma ，MM）患者中的突变率为5%-8%[5]。TP53基因凭证其变异是否累及2个等位基因失活 ，分为单等位基因变异和双等位基因变异（bi-TP53或multi-hit TP53）[6]。
最新数据批注 ，TP53双等位基因状态是影响临床预后的要害决议因素 ，其中TP53双等位基因变异的MDS和MM已明确提醒预后极差。
TP53双等位基因失活状态示意图[6]
TP53双等位基因变异在差别疾病诊疗中的临床意义及研究
1、骨髓增生异常肿瘤（MDS）
在2022版ICC和第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中 ，伴双等位基因变异的MDS已经被界说为自力的疾病实体[2]。在MDS分子国际预后评分系统（IPSS-M）[7]中 ，TP53双等位基因变异、FLT3基因变异（ITD和TKD）和KMT2A-PTD基因突变被列为不良预后的强展望因子。
其中91%携带TP53双等位基因变异的MDS患者在修订版国际预后评分系统（IPSS-R)和分子国际预后评分系统（IPSS-M）中均显示为极高危/高危亚组；凸显了在疾病诊断历程中 ，筛查上述基因变异的主要性。在基因突变与经已往甲基化药物（HMAs）、异基因造血干细胞移植或来那度胺治疗后总生涯期（OS）之间的相关性剖析显示 ，在所有治疗计划中 ，TP53双等位基因变异仍是预后不良的最强展望因子[7]。
2022年：从基于临床的分类系统向包括基因组特征的新分类系统的转型[2]
2、多发性骨髓瘤（MM）
在《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）》中 ，TP53双等位基因失活是超高危指标[8]。一项新治疗模式下高危遗传性异常对预后影响的研究显示 ，TP53双等位基因变异患者的无希望生涯期（PFS）和总生涯期（OS）均最短 ，且这一差别不受治疗线的影响。TP53双等位基因变异患者的早期希望相对危害险些是其他高危异�；颊叩娜�。随着疾病希望至后期阶段 ，TP53改变的爆发率逐渐升高：在既往接受≤1次治疗的患者中 ，TP53双等位基因变异检出率为7.6%；而在既往接受≥2次治疗的患者中 ，该比例升至36.4%[9]。
多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订版）危险分层[8]
3、慢性淋巴细胞白血�。×馨拖赴馨土觯–LL/SLL）
TP53基因畸变（del17p或TP53基因变异）是化疗团结免疫治疗预后不良的展望因子。《NCCN临床实践指南：慢性淋巴细胞白血�。×馨拖赴馨土觥诽嵝� ，在化学免疫疗法、基于维奈克拉的限时治疗计划及BTK抑制剂治疗下 ，TP53基因变异伴17p缺失患者具有更短的PFS和OS；同时 ，患者会对化学免疫疗法及靶向治疗的耐药性增强 ，首次治疗时间（TTFT）和下一次治疗时间（TTNT）显著缩短 ，Richter转化危害增添[10]。
高细胞计数单克隆B细胞淋巴细胞增多症（monoclonal B-cell lymphocytosis ，MBL）和未经治疗的CLL患者携带TP53基因变异和17p缺失也与更短的TTFT和OS相关[4]。
CLL/SLL患者的预后评估因子[10]
4、套细胞淋巴瘤（MCL）
MCL是一种有数的B细胞淋巴瘤 ，具有异质性病程。与没有TP53基因变异的MCL患者相比 ，TP53基因变异患者的预后较差 ，通常对化学免疫疗法无反应。缺失17p（del17p）同样被视为导致MCL患者预后不良的危害因素之一。
先前的研究较少包括同时具有del17p和基因TP53变异（双等位基因改变）的MCL患者 ，而2025年揭晓在美国血液学会（ASH）年会上的一篇摘要 ，则披露了基于真实天下数据的研究效果。该研究显示[11] ，与只有del17p或TP53基因变异一种异常的患者或两种异常都没有的患者相比 ，同时携带del17p和TP53基因变异患者的OS更低。这些发明来自一个重大的现实天下行列 ，支持早期分子检测以识别高�；颊�；并建议应优先思量针对这一人群的新治疗要领。
TP53双等位基因变异是血液肿瘤中预后极差的信号 ，但只有将其准确识别出来 ，临床才华据此做出更有针对性的治疗决议。尊龙凯时临床基因组中心将一直优化检测与判读能力 ，资助临床快速识别高危人群。
参考文献
[1]Hart SA, Lee LA, Seegmiller AC, et al. Diagnosis of TP53-mutated myeloid disease by the ICC and WHO fifth edition classifications. Blood Adv. 2025 Feb 11;9(3):445-454.
[2]NCCN临床实践指南：骨髓增生异常综合征（2026.V3）
[3]NCCN临床实践指南：急性髓性白血�。�2026.V2）
[4]Griffin R, Wiedmeier-Nutor JE, Parikh SA, et al. Differential prognosis of single and multiple TP53 abnormalities in high-count MBL and untreated CLL. Blood Adv. 2023 Jul 11;7(13):3169-3179.
[5]Jang SY, Jang J, Lee JS, et al. Prognostic?Landscape?of?TP53?Mutations in? Hematologic?Malignancies. Cancer Res Treat. 2026 Apr;58(2):656-663.
[6]Urrutia S, Wong TN, Link DC. A clinical guide to TP53 mutations in myeloid neoplasms. Blood. 2025 Oct 30;146(18):2157-2167.
[7]Bernard E, Tuechler H, Greenberg PL, et al. Molecular?International?Prognostic? Scoring?System?for?Myelodysplastic?Syndromes. NEJM Evid. 2022 Jul;1(7): EVIDoa2200008.
[8]中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）。中华内科杂志 2024 年12 月第 63 卷第 12 期：1186-1195。
[9]Nesnadna R, Petrackova A, Minarik J, et al. Multi-hit TP53 confers the poorest survival in multiple myeloma in the era of novel therapies. Mol Med. 2025 Nov 29;32(1):3.
[10]NCCN临床实践指南：慢性淋巴细胞白血�。×馨拖赴馨土觯�2026.V2）
[11]Bliven SP, Wang XY, Lael M, et al. Biallelic TP53 alterations predict poorer survival in Mantle Cell Lymphoma: Insights from a national real-world cohort high-touch project. Blood (2025) 146 (Supplement 1): 1830.
